Четвертая стадия рака предстательной железы: методы, позволяющие продлить жизнь.

Рак предстательной железы (РПЖ) одна из наиболее частых онкопатологий, выявляемых у мужчин в возрасте старше 50 лет. Данный диагноз – на втором месте среди онкологических причин смертности у мужчин. Около 25% впервые выявленных РПЖ – это четвертая стадия заболевания.

Несмотря на то, что это последний и неизлечимый этап, современная медицина обладает способами стабилизации процесса, переводу его в хроническое течение, подвластное контролю. РПЖ 4-й стадии можно и нужно лечить, продолжительность жизни достоверно увеличивается на несколько лет.

Критерии 4 стадии РПЖ

• Индекс местного распространения T4, то есть инвазия опухоли за границы капсулы железы и прорастание ее в окружающие структуры: мочевой пузырь, семенные пузырьки, прямую кишку, анальный сфинктер, диафрагму таза (T4N0М0).
• Любая форма T, но с отсевом в близлежащие лимфатические узлы (T1-4N1M0).
• Имеющиеся злокачественные отсевы в других органах, независимо от местного распространения опухоли (T1-4N0-1M1).

В установлении 4-й стадии учитываются только вышеописанные критерии. Уровень ПСА и степень дифференцировки по Глисону здесь не важны. Другое название этой стадии – генерализованный рак простаты.

Причины позднего выявления

• Бессимптомное течение заболевания на начальных этапах.
• Малоинформативность скрининговых исследований и отсутствие четких рекомендаций по раннему выявлению РПЖ.
• Нежелание многих пожилых мужчин регулярно наблюдаться и проходить назначенные обследования в рамках «выжидательной тактики».

Клиническая картина метастатического РПЖ

Симптоматику рака предстательной железы 4 стадии можно разделить на несколько групп:

Симптомы инфравезикальной обструкции

Сужение отдела уретры, выходящего из мочевого пузыря из-за сдавления растущей опухолью:

• Затруднение акта мочеиспускания.
• Ощущение неудовлетворенности после посещения туалета, невозможность полного опорожнения пузыря.
• Вялая струя мочи.
• Ишурия – постоянное подтекание мочи при переполненном пузыре.
• Острая или хроническая задержка мочи, появление на этом фоне почечной недостаточности.

Симптомы, связанные с инвазией опухоли в окружающие органы

• Гематурия – появление крови в моче при распространении на стенки уретры и мочевого пузыря.
• Кровь в сперме – при инвазии в семенные пузырьки и семявыбрасывающие протоки.
• Боли в промежности. В случае вовлечении рядом расположенных нервных стволов она может иррадиировать в половой член, мошонку, внутреннюю поверхность бедра.
• Появление крови в каловых массах, тенезмы при поражении опухолью стенок прямой кишки, возможно развитие кишечной непроходимости.
• Отеки нижних конечностей при поражении лимфоузлов таза и блокировке лимфооттока. Отеки при этом отличаются плотностью, асимметрией, отсутствием реакции на прием диуретических средств.
• При обтурации опухолевым ростом мочеточников появляются боли в пояснице, начинается развитие почечной недостаточности.

Паранеопластические симптомы

Обусловленны токсическим влиянием метаболитов опухоли на весь организм.

• Анемия – снижение концентрации гемоглобина и эритроцитов в крови.
• Падение массы тела.
• Нарушение аппетита.
• Общая слабость, астения.
• Полиартриты.
• Полиневропатия – нарушение чувствительности, снижение силы в конечностях.

Метастазы при раке простаты: клиническая картина при патологии отдаленных органокомплексов

• Метастазы в костях при раке предстательной железы наиболее часто локализуются в поясничном отделе позвоночника и костях таза. Боли нарастают в динамике, усиливаются ночью, не коррелириют с интенсивностью нагрузки, плохо снимаются доступными анальгетиками и НПВС.
• Спонтанные переломы позвонков, на этом фоне может быть сдавление спинного мозга: нарушение движений, недержание мочи и кала.
• Кашель, кровохаркание, одышка, боли в груди при метастазах в легких.
• Симптомы поражения головного мозга – мигренеподобные боли, тошнота, судороги, параличи и парезы конечностей.
• Желтуха, асцит, кровотечения, кожный зуд – при наличии метастазов в печень.

Рак 4 стадии может проявиться сначала местными симптомами с последующим развитием клиники, характерной для поражения других органов, но довольно часто встречаются ситуации, когда симптомы, из-за отдаленных метастазов при раке простаты, становятся первыми признаками болезни. То есть РПЖ впервые может проявиться переломом позвонка, метастатической пневмонией или желтухой.

Диагностика

Осмотр и инструментальные методы

• Пальцевое ректальное исследование (ПРИ). Предстательную железу в большинстве случаев уже можно пропальпировать через стенку прямой кишки. Простата при раке, особенно на 4 стадии, увеличена в размерах, плотная, неподвижная, поверхность ее неровная, бугристая, опухоль может сильно выступать в просвет прямой кишки. Иногда края железы пропальпировать нельзя, она определяется как плотный разлитой инфильтрат. Кишечная стенка бывает спаяна с опухолью, возможны ее изъязвления и кровотечения.
• ТРУЗИ. Трансректальное ультразвуковое исследование. При данном обследовании выявляется сама опухоль – узловое образование, с неровными контурами, гетерогенной структуры. УЗИ может показать прорастание капсулы железы, экспансия опухоли на соседние органы, поражение регионарных лимфоузлов.
• Биопсия простаты. Необходима для точного установления диагноза и степени злокачественности опухоли. Проводится под контролем трансректального УЗИ-датчика: иглы для биопсии вводятся через промежность. В иглу набираются столбики тканей (из 8–12 точек) и отправляются на гистологическое исследование.
• Определяется морфологический тип (в 90% — аденокарцинома простаты) и уровень дифференцировки по Глисону. Чем выше сумма баллов по этой шкале, тем злокачественнее опухоль и тем неблагоприятнее прогноз.
• КТ или МРТ малого таза. Эти обследования необходимы для точного установления стадии болезни. Данные методы визуализации позволяют оценить размеры, распространение опухоли, поражение близлежащих органов и лимфатических узлов. МРТ в этих случаях более информативна, чем КТ.
• Остеостициграфия. Исследование базируется на способности метастатических очагов в костной ткани интенсивно накапливать радиоактивный изотоп, что выявляется при последующем сканировании. Рак простаты дает отсевы в скелет в 50–65% случаев. Чаще всего – это кости таза, поясничные позвонки. Возможно генерализованное поражение скелета.
• Рентгенография или компьютерная томография грудной клетки. Выявляет метастазы в легкие. Проводится всем пациентам, независимо от наличия бронхолегочных симптомов. Предпочтительнее КТ, она позволяет визуилизировать очаги размерами от 5 мм.
• КТ брюшной полости и мозга. Назначается для выявления метастазов в печень, другие органы, головной мозг.
• Тазовая лимфаденэктомия. Оперативное вмешательство, преследующее помимо лечебных и диагностические цели. Проводится при сомнениях в поражении лимфоузлов таза для точного установления стадии болезни и выработки тактики лечения.
• ПЭТ КТ. Новейший метод обследования, сочетающий в себе радионуклидную и лучевую диагностику. Позволяет исследовать все тело и увидеть даже самые мелкие отсевы злокачественной опухоли. Метод информативен, но пока малодоступен, проводится только в крупных специализированных центрах.

Лабораторные методы

• Общий анализ крови обычно диагностирует снижение гемоглобина и эритроцитов, возможен лейкоцитоз и увеличение СОЭ.
• В общем анализе мочи наличествует гематурия (клетки крови), протеинурия (белок).
• Биохимический анализ выявляет повышение уровня креатинина и мочевины при таком осложнении, как почечная недостаточность. Повышение концентрации щелочной фосфатазы является косвенным критерием метастазирования в кости.
• ПСА (простатоспецифический антиген) – гликопротеид, вырабатываемый секреторными клетками простаты. Является тканевым маркером, небольшое количество его определяется в сыворотке крови. Повышается при злокачественных опухолях органа, доброкачественных аденомах, простатитах.  Существует корреляция между размерами карциномы и уровнем ПСА. При раке 4 стадии концентрация ПСА почти всегда больше 20 нг/мл. Цифра > 100 нг/мл считается достоверным критерием наличия отдаленных очагов.

Лечение

Четвертая стадия рака простаты включает в себя как РПЖ с регионарными метастазами, так и с отдаленными. Соответственно и тактика лечения для этих групп пациентов будет разная. Если говорить о местнораспространенном раке (T4N0M0 или T1-4N1M0), то здесь применимы следующие методы лечения:

1. У пациентов с резектабельными опухолями — радикальная простатэктомия (РПЭ) + адъювантная лучевая терапия+гормональная терапия.
2. Дистанционная лучевая + лечение гормонами.
3. Изолированная гормонотерапия.

Если же речь идет о РПЖ с отдаленными метастазами (генерализованная форма рака, которая в основном и ассоциируется у всех с четвертой стадией), то здесь единственным эффективным методом лечения является гормональная терапия – андрогенная депривация.

Рак простаты 4 стадии с метастазами радикально неизлечим. Воздействие на него считается паллиативным и преследует следующие цели:

• Устранение или уменьшение интенсивности симптомов.
• Замедление роста опухоли.
• Предупреждение дальнейшего метастазирования.
• Улучшение качества и продолжительности жизни пациента.

Гормональная терапия

РПЖ – гормонозависимая карцинома. Доказано, что мужской половой гормон тестостерон и более активная его форма дегидротестостерон являются стимуляторами роста клеток железистой ткани органа – как злокачественных, так и доброкачественных. И если резко снизить выработку андрогенов, рост опухоли замедляется или прекращается, в некоторых случаях происходит даже регресс имеющихся злокачественных очагов. Основные виды гормонотерапии:

• Двусторонняя орхиэктомия – хирургическая кастрация. Наиболее простой, доступный и эффективный способ снизить количество тестостерона в организме. Уровень гормона падает уже через несколько часов после операции. Данное вмешательство несложное, может быть проведено под местной анестезией и у пожилых и ослабленных пациентов. Противопоказаний для него почти нет. Единственная сложность – нужно преодолеть психологическое противостояние больного, так как само понятие «кастрация» вызывает резкую негативную реакцию. Но в данном случае речь идет о продлении жизни в среднем на 2–3 года, иногда больше, что должно хорошо мотивировать больных на согласие.
• Медикаментозная кастрация. Достигнуть антиандрогенного эффекта можно и с помощью лекарственных препаратов. Они относятся к группе  агонистов релизинг— гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Применяются Гозерелин, Трипторелин, Лейпрорелин или Бусерелин. Вводить их нужно с периодичностью 1 раз в 28 дней. Есть депонированные формы, действие которых длится 3-6 месяцев. Лечение проводится пожизненно или до достижения резистентности опухоли.
• Антагонист ЛГРГ . Наиболее изученный препарат — Дегареликс, вводится также 1 раз в месяц. В отличие от предыдущей группы не вызывает эффекта «вспышки».
• Антиандрогены— препараты, блокирующие половые мужские гормоны. Применяются как самостоятельно, так и в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией (максимальная андрогенная блокада – МАБ). Их также назначают в первые недели после начала лечения агонистами ЛГРГ – для предотваращения эффекта «вспышки». Наиболее применяемые — Бикалутамид, Флутамид, Ципротерона ацетат.
• Эстрогены. По типу механизма обратной связи опосредованно блокируют выработку андрогенов. Исторически это самые первые препараты, которые стали применяться для гормональной терапии РПЖ. Однако эстрогены обладают и наиболее выраженными побочными эффектами (кардиотоксичность, тромбоэмболические осложнения), поэтому в настоящее время в качестве препаратов первой линии не применяются.

Основные побочные эффекты гормонотерапии:

• Импотенция.
• Приливы.
• Набухание и болезненность молочных желез.
• Остеопороз (уменьшение плотности костной ткани) и склонность к спонтанным переломам.
• Желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота).
• Атеросклероз и сердечно-сосудистые осложнения.

Химиотерапия

В качестве препарата для лечения РПЖ у пациентов с высокой степенью распространенности процесса применяется Доцетаксел в/в капельно каждые 21 день (до 6 курсов). Проводилось исследование, что сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с химиотерапией достоверно увеличивает выживаемость пациентов по сравнению с одной гормональной терапией. Но переносится такое лечение хуже.

Гормонорезистентность РПЖ и вторая линия лечения

В процессе ГТ опухоль неизбежно приобретает рефрактерность к кастрации. Через определенный период (в среднем 2 года) она начинает прогрессировать, несмотря на сохраняющийся низкий уровень тестостерона. Прогрессирование регистрируют по нарастающей концентрации ПСА, росте первичного очага, увеличению количества метастазов.

Появление признаков резистентности опухоли является сигналом к пересмотру лечения. Существует много вариантов терапии пациентов с прогрессирующей на фоне ГТ опухолью простаты:

• Отмена антиандрогенов у больных, получающих их, приводит к улучшению показателей в 1/3 случаев.
• Замена одного препарата на другой (например, флутамид заменяется бикалутамидом и наоборот).
• Назначение кетоконазола. Это противогрибковый препарат с эффектом подавления выработки андрогенов надпочечниками.
• Применение эстрогенов. Противопоказано при сердечно-сосудистых заболеваниях.
• Добавление химиотерапии. Если происходит прогрессирование после доцетаксела, назначают кабазитаксел, абиратерон или энзалутамид в сочетании с преднизолоном.

Методы паллиативной помощи

Данное лечение призвано уменьшить симптомы и улучшить качество жизни. В отличие от гормональной терапии, оно не влияет на саму опухоль и общую выживаемость.

• Бисфосфонаты (золендроновая кислота) в комбинации с препаратами кальция и витамина D. Применяются при метастазах в кости, способствуют репарации очагов деструкции и уменьшению болевого синдрома.
• Лучевая терапия на костные метастазы отсева. Введение радиоактивного стронция Sr-89 или самариума Sa153.
• Применение костного цемента при переломах.
• Адекватное обезболивание. Назначаются НПВС, ненаркотические анальгетики, возможно понадобятся и опиоиды. Часто после начала действия паллиативной лучевой терапии или бисфосфонатов потребность в обезболивании снижается.
• Трансуретральная резекция (ТУР) как метод устранения проблем с мочеиспусканием.
• Эпицистостома при отказе или невозможности выполнения ТУР.
• При появлении признаков сдавления спинного мозга – возможно проведение операции декомпрессии. Альтернатива – высокие дозы кортикостероидов и лучевая терапия.
• Антидепрессанты при соответствующих показаниях.

Наблюдение

После начала ГТ необходимо проводить контрольное обследование каждые 3–6 месяцев. Сроки обычно назначаются индивидуально. Цель – зафиксировать момент развития кастрационной резистентности и начало прогрессирования заболевания, а также нивелировать побочные эффекты ГТ.

Минимальные обследования:

• Опрос (усиление симптомов).
• Общие клинические анализы.
• Уровень ПСА (при прогрессировании увеличивается).
• ПРИ.
• По показаниям – УЗИ, остеосцинтиграфия, КТ или МРТ, ПЭТ КТ.

Прогноз

Рак предстательной железы 4 стадии имеет неблагоприятный прогноз. Зависит он от степени распространения опухоли на момент ее выявления, суммы баллов по шкале Глисона (чем выше, тем меньше продолжительность жизни), исходной концентрации ПСА, интенсивности его прироста, а также наличия отдаленных злокачественных очагов.

Гормонотерапия – основной метод лечения метастатического РПЖ. В среднем она дает замедление и стабилизацию заболевания на 24–36 месяцев. 7% пациентов после начала ГТ живут 10 лет и более.