Лимфома с первичным поражением головного и спинного мозга

Лимфома – это опухоль, исходящая из лимфоидной ткани. Это, по сути, злокачественное заболевание крови, первичная локализация которого находится вне костного мозга. Выделяют около 80 видов лимфом. Длительно существовала классификация, делящая эти опухоли на две большие группы: лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Основной морфологический критерий различия – это нахождение в структуре опухоли особых клеток Березовского-Штернберга при ходжскинских лимфомах. С 2001 г. применяется другая классификация: эти опухоли делятся на группы в зависимости от клеток, из которых они развиваются (предшественников Т-или В-лимфоцитов или уже их зрелых форм).

Лимфоидная ткань в организме расположена везде. Поэтому ее неконтролируемый рост может возникнуть в любом органе. Но, конечно, основное скопление лимфоцитов – это лимфатические узлы. Две трети таких новообразований первично возникают в них – это нодальная форма. Остальные – экстранодальные, локализуются в селезенке, коже, желудке, кишечнике, головном мозге, других органах.

Общее понятие о лимфомах центральной нервной системы

Новообразование чаще является вторичным поражением при 4 стадии различных видов неходжкинских лимфом. То есть исходно рост отмечается в лимфоузлах, затем происходит диссеминация с формированием экстранодальных (внеузловых) очагов.

Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС)– опухоль, исходящая из лимфоидной ткани, возникшая в головном или спинном мозге и не выходящая за их пределы. Для постановки такого диагноза необходимо тщательное обследование и полная уверенность в отсутствии поражения за пределами нервной системы.

Среди первичных локализаций ПЛЦНС занимает второе место после лимфом желудка. Она встречается достаточно редко (в структуре первичных опухолей головного мозга ее доля не более 5%). Общемировые цифры заболеваемости составляют 5-5,5 на 1 млн населения.

Однако в последние десятилетия отмечается значительный рост неходжкинских лимфом, в том числе и ПЛЦНС. Поэтому при проведении дифференциального диагноза объемных образований ЦНС данный тип злокачественных образований всегда нужно иметь ввиду.

Интерес к этой опухоли обусловлен еще и тем, что она чрезвычайно чувствительна к химиотерапии и в 50% случаев можно добиться полной ремиссии.

Морфологически ПЛЦНС в 90% представлена диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Это высокозлокачественная форма.

Группы риска

Основная — пациенты с иммунодефицитом. ПЛЦНС диагностируется у 6-10% ВИЧ-положительных лиц. В среднем данное осложнение возникает через 5 лет после первичной диагностики ВИЧ-инфекции. Почти в 100% случаев появление лимфомы у данных пациентов ассоциировано с вирусом Эпштейна-Барр. Средний возраст больных – 30-40 лет, 90% из них — мужчины.

Вторая группа, у которых ПЛЦНС встречается намного чаще, чем у остальных (по некоторым данным, в 150 раз), — это лица, получающие иммуносупрессивную терапию в связи с пересадкой органов. Средний возраст заболевших – 55 лет.

Рост заболеваемости отмечается и у лиц без иммунодефицита. Однако в этой группе возрастная медиана выше – старше 60 лет. Болеют также чаще мужчины (3:2 против женщин). Причины роста достоверно не ясны, медики придерживаются вирусной теории.

Классификация лимфом ЦНС

Не существует стадийной градации ПЛЦНС. Присутствие одного или нескольких очагов, а также поражение различных отделов ЦНС не влияет на прогноз заболевания и на выбор метода лечения.

Классифицируют лимфомы по анатомической локализации: одиночное или множественное изолированное поражение мозговой ткани, очаги в головном мозге с вовлечением глаза (в 10% случаев), с вовлечением мозговых оболочек, с распространением на спинной мозг, изолированное поражение спинного мозга, изолированное поражение глаза. В 85% случаев первичная лимфома головного мозга располагается супратенториально, то есть в полушариях, а в 15% — инфратенториально (мозжечок, область желудочков, ствол мозга). В полушариях чаще поражаются лобные доли (20%).

Как выглядит лимфома ЦНС

По локализации опухоль может проявляться одиночными очагами, различными по размеру, расположенными в полушариях, в базальных ганглиях, мозолистом теле. В 35% случаев отмечается множество очагов (чаще у лиц с иммунодефицитом). Поражение спинного мозга может возникнуть первично (в 70% в поясничном отделе) или распространиться из головного через продолговатый мозг путем прямой инфильтрации (шейный и грудной отделы), а также диссеминацией опухолевых клеток в спинномозговую жидкость.

Микроскопически лимфома представляет собой периваскулярное (вокруг сосудов) скопление иммунобластов или центробластов с инфильтрацией мозговой ткани.

Симптомы

Головной мозг

Специфического симптомокоплекса у данной опухоли нет. Клинически можно заподозрить объемное образование мозга по следующим признакам:

1. Повышение внутричерепного давления. Проявляется распирающей головной болью, которая не облегчается обычными обезболивающими препаратами, усиливается к утру, в положении лежа, при наклонах, сопровождается тошнотой или рвотой.

2. Неврологический дефицит. Это выпадение определенных функций, обусловленное выключением из работы той части мозга, на которую давит опухоль.

• Нарушение движения конечностей (при поражении левой лобной доли – справа, при правосторонней локализации – слева). Движения или отсутствуют совсем (паралич), или резко ограничены (парез).
• Афазия – нарушение речи.
• Двоение в глазах или выпадение полей зрения, резкое снижение зрения.
• Нарушение глотания (поперхивание).
• Изменение чувствительности правой или левой половины тела.
• Паралич лицевого нерва.
• Снижение слуха.
• Головокружение, шаткость при ходьбе при поражении мозжечка.

3. Психические отклонения. Заметно ухудшаются внимание и концентрация, больные заторможены, с трудом отвечают на вопросы. Может развиваться сонливость вплоть до летаргии. Признаки лобной психики: больные неряшливы, снижается критика, склонность к плоским шуткам, грубы, прожорливы, сексуально расторможены.

4. Эпиприпадки. Генерализованные судороги с потерей сознания или периодические подергивания какой-либо группы мышц. Данные симптомы лимфомы головного мозга встречаются со следующей частотой: неврологический дефицит в 70% случаев, психические нарушения в 43%, признаки внутричерепной гипертензии в 33%, судороги в 14%. У лиц с ВИЧ-инфекцией эпиприступы встречаются чаще (в 25%), также частым признаком у них является развитие энцефалопатии в молодом возрасте (30-40 лет).

Спинной мозг

Поражение данного отдела центральной нервной системы проявляется признаками сдавления: нарушение движений, чувствительности, выпадением рефлексов, недержанием мочи и кала.

Диагностика

Основная

Выявить лимфому непросто. Хотя она условно и относится к гематологическим заболеваниям, в анализе крови при этом обычно не бывает никаких изменений. При выявлении вышеперечисленных симптомов невролог назначает:

• Осмотр офтальмолога.
• Электроэнцефалографию.
• КТ или МРТ головного или спинного мозга с контрастированием и без него.

Лимфома имеет определенные признаки, позволяющие заподозрить ее уже на этапе нейровизуализации. На МРТ – одиночные или множественные очаги, которые по плотности либо ниже, либо не отличаются от окружающей мозговой ткани, обычно гомогенные, иногда кольцевидные. При введении контраста они накапливают его интенсивно.  Перифокальный отек, кальцификаты, кровоизлияния, смещения срединных структур наблюдаются реже, чем при других первичных опухолях ЦНС.

Диагноз должен быть подтвержден гистологически. Стереотаксическая биопсия (СТБ) – стандарт при подозрении на первичную лимфому мозга. До процедуры не рекомендуется назначать стероиды, так как из-за своего цитолитического действия они могут значительно изменить размеры и гистологическую структуру опухоли. Открытая биопсия проводится только в случаях, когда СТБ провести невозможно (например, при локализации в стволе мозга). При спинальной лимфоме для взятия биопсии выполняют ламинэктомию.

Полученный материал исследуют гистологически, а также проводят иммуногистохимическую идентификацию (определение антигена CD45).

Уточняющая диагностика

При подтвержденном диагнозе лимфомы пациент обследуется дальше с целью:

• Поиска экстраневрального лимфомного очага.
• Исключения или подтверждения иммунодефицита (ВИЧ).
• Оценки общего статуса для определения прогноза и предстоящего лечения.

Назначается:

• Развернутый анализ крови.
• Биохимический анализ с определением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), клиренса креатинина, альбумина, мочевины, трансаминаз.
• Спинномозговая пункция с общеклиническим и цитологическим исследованием ликвора.
• Определение антител к ВИЧ.
• Исследование на антитела к вирусу Эпштейна-Бар, герпесу,токсоплазмозу, сифилису, вирусным гепатитам.
• КТ грудной клетки.
• УЗИ лимфоузлов.
• МРТ брюшной полости, малого таза.
• Фиброгастроскопия.
• ЭКГ.
• Пункция костного мозга.
• У мужчин – УЗИ яичек.
• При необходимости – ПЭТ, спирометрия, эхокардиография.Общее состояние онкологического больного оценивается по шкале Карновского (0-100%) или по шкале ECOG(0-4 балла).

Лечение

Хирургическое лечение при первичных лимфомах ЦНС, как правило, не применяется. Исключение – значительное сдавление мозговых структур или спинного мозга.

Основной метод лечения таких опухолей – системная химиотерапия и последующее облучение оставшихся очагов.

Наиболее эффективным препаратом при ПЛЦНС является метотрексат. Он применяется как один, так и в комбинациях с другими цитостатиками, чаще с цитарабином. Хорошие результаты показывают и клинические исследования с ритуксимабом.

Для полного лечебного эффекта требуются достаточно высокие дозы метотрексата (до 10 г/м2). Но этот препарат очень токсичен, он вызывает угнетение кроветворения, нарушение функции почек и печени, нейропатию. Поэтому важно выбрать режим, который пациент может перенести – лечебные дозы с высокой токсичностью или паллиативные с низкой.

Метотрексат вводится путем внутривенной инфузии только в условиях стационара. Для уменьшения токсичности необходимо дополнительно применять кальция фолинат(лейковорин) и вводить большие объемы жидкости. Курс составляет от 4 до 8 циклов каждые 2 недели.

После завершения курса ХТ проводится лучевая терапия на головной мозг, включая глаза. Суммарная доза обычно 30-36 Гр, режим – 2Гр на сеанс 5 раз в неделю. Если после химиотерапии по данным МРТ сохраняются опухолевые очаги , то назначается дополнительное локальное лучевое воздействие.

У пациентов со первичной спинальной лимфомой ЛТ рассматривается как основной метод после хирургического устранения компрессии спинного мозга. Однако вследствие очень редкой встречаемости этой локализации ПЛЦНС, данных пока недостаточно.

Прогноз

Продолжительность жизни пациента с ПЛЦНС без терапии составляет не более 2-х месяцев. Своевременная диагностика и начатое адекватное комплексное воздействие позволяют полностью вылечить 70% больных. Прогноз при лимфоме мозга индивидуален и зависит от многих факторов. Для ПЛЦНС существует специальный международный прогностический индекс IELGS. На основании его с учетом имеющихся у пациента факторов риска можно спрогнозировать общую 2-х летнюю выживаемость.

Факторы риска

1. Возраст старше 60 лет.
2. Состояние пациента по шкале ECOG более 2-х баллов (индекс Карновского >50%).
3. Повышение ЛДГ в плазме.
4. Увеличение концентрации белка в ликворе.
5. Поражение глубинных структур мозга.

Прогноз 2-х летней выживаемости при наличии 1 фактора составляет 80%, 2-3 – 48%, а определение 4-5 факторов снижает этот показатель до 15%.

Основные выводы

Первичная лимфома ЦНС – опухоль достаточно редкая. Но она имеет свои особенности, отличающие ее от других злокачественных образований нервной системы.

Основные характеристики ПЛЦНС:

• Встречается чаще у лиц с иммунодефицитом.

• При подозрении на лимфому нельзя назначать стероиды до получения биопсии.

• В отличие от других опухолей мозга не оперируется.

• Хорошо поддается химиолучевому лечению.